做座药用PTP铝箔微生物检验方法的探讨

药用PTP铝箔微生物检验方法的探讨

药品是保证人民身体健康不可缺少的必需品，为保持其质量和充分发挥其效用，必须严格控制并加强卫生管理，防止微生物污染。由微生物污染的药品引起的感染性疾病在临床上是屡见不鲜的。药品的污染来源是多方面的。过去，我们在分析药品的污染时，多会从制药原料(例如原料药、水等)；制造过程中的污染(例如人、空气环境、设备卫生状况等)；药剂在使用和贮藏过程中的污染等方面来考虑，但却忽视了一个重要因素，那就是直接接触药品的包装材料给药品带来的污染。

药品包装用铝箔（Aluminum foils packaging for medicine）是适用固体药品(片剂、胶囊剂等)压穿式铝塑泡罩包装用铝箔，简称药用PTP铝箔，是直接接触药品的包装材料，执行国家标准GB1225590，而该标准并未对微生物检验进行规定。早在1995年，我厂即参照《中华人民共和国药典》1995年版二部微生物限度检查法对药用PTP铝箔进行微生物限度检查。1998年接国家医药管理局文由我厂负责对GB1225590进行修订。经研讨，我们认为有必要将微生物限度检查作为药用PTP铝箔的检验项目写入国标。因此，我们对卫生微生学物进行了深入细致的探讨和研究，提出了科学有效的药包材微生物限度检查方法。

一、检验项目的确定

目前世界各国对药品或药包材微生物检数显恒温水箱查项目的确定尚无统一的规定。在我国药品的微生物限度检查包括细菌总数的测定，霉菌和酵母菌数的测定及控制菌的检查。

细菌数是指规定单位的非规定灭菌药品制剂中污染细菌的数量，而不考虑种类，是判定药品受到细菌污染程度的标志，也是对生产单位的卫生状况进行卫生学评价的综合依据之一。

霉菌数是指规定单位非规定灭菌药品制剂中污染霉菌的活菌数量，固体制剂应报告霉菌数。

控制菌是药品中不得检出的特定微生物，控制菌除致病微生物还包括条件致病微生物。控制菌的选定的应根据药品的治疗目的，应用部位等不同而异。在我国控制菌的检查包括大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、破伤风杆菌等。

绿脓杆菌对人类有致病力，并对许多药物具有天然的耐药性，在自然界分布甚广，一般眼科用制剂和外用药品，规定不得检出绿脓杆菌。

金黄色葡萄球菌在自然界分布较广，本菌是葡萄球菌中致病力最强的一种，能引起局部及全身化脓性炎症，严重时可导致败血症。故外用药品和一般眼科制剂规定不得检出金黄色葡萄球菌。

破伤风杆菌为革兰氏阳性专性厌氧菌，本菌的芽孢抗热力很强。外用药特别是用于深部组织的药品污染破伤风杆菌，可导致破伤风病。因此，对于某些用于阴道、创伤、溃汤的药品，必须控制破伤风杆菌。

根据以上分析，我们选择了细菌数，霉菌数和大肠杆菌作为药用PTP铝箔微生物限度检验的必检项目，当有可能包装外用药特别是眼科用药时，需检查金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。

二、检验指标的确定

目前，各国对药品的微生物限度评定并不相同，参照WHO(世界卫生组织)对药品的微生物限度评定标准，我国有人提出对药品的微生物限度规定是口服固体药品(片剂、胶囊剂等)每克中细菌总数不得超过10000个，霉菌总数不得超过1000个，大肠杆菌不得检出。外用药中不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。

参照上述指标，为了尽量减少药包材对药品造成的污染，我们制订了比较严格的药用PTP铝箔微生物限度检查标准。

三、供试液的制备及检验方法

参照《中华人民共和国药典》1995年版二部 附录 微生物限度检查法，依据不溶于水的膜供试品的供试液的制备方法，以0.9%无菌氯化钠溶液为稀释剂，我们确定了如下的供试液制备方法：

将裁取仪器灭菌，用已灭菌的裁取仪器在成品中裁取10cm×10cm试样一片，剪碎，投入盛有100ml0.9%无菌氯化钠溶液的三角烧瓶中，浸泡，振摇，即得供试液。

需要说明的是，由于药用PTP铝箔在包装药品时是单面直接接触药品，因此，取10c因此必须确保油泵处于无振动的条件下m×10cm的试样一片其表面积实际为200平方厘米，加入100ml稀释剂制得供试液，如取试液10ml则相当供试品20平方厘米，为方便报告时单位换算，大家在制备供试液时亦可加入200ml稀释剂，那么每10ml供试液即相当10平方厘米的供试品。

试验方法按《中华人民共和国药典》1995年版二部 附录 微生物限度检查法进行。四、验证

根据以上方法，我们在成品中随机抽取了4批样本进行检查。

试验结果表明，药用PTP铝箔在生产过程中染菌的可能性是很小的，主要有以下几点原因：

1.根据国家医药管理局第15号令的精神“凡生产无须药厂清洗的包装材料、容器的车间，其洁净度级别必须与被包装药品的生产(充填、灌封)车间相对应，并根据包装材料、容器产品的生产工艺、工序及其质量、卫生要求，具体划定区域和确定洁净级别……”

目前国内许多具有一定规模，比较规范的药用PTP铝箔生产企业其生产 通常来讲车间均有一定的洁净级别，以我厂为例，我厂的药用PTP铝箔涂布印刷车间按药品GMP要求设计，洁净度能达到10万级标准，生产过程严格执行岗位标准操作法（SOP），并制定了质量巡检制度，这大大减少了生产过程中空气微生物污染产品的可能性。

2.由于药用PTP铝箔生产过程中工艺温度较高，瞬间温度可高达200℃左右，达到了很好的干热灭菌效果。

3.药用PTP铝箔成品与半成品均为结构紧密的卷材，在工序间存放时，与外界接触面极少，亦大大降低了受污染的机会。

五、检验规则

产品检验分出厂检验和型式检验。签于上述原因，我们将药品ＰＴＰ铝箔微生物数的检验列为型式检验项目。

做好生产检验工作，保证用户放心使用，是我们生产企业义不容辞的。通过我们的努力，可以使我国药包材的生产检验水平得到提高，使药包材产品质量迈上一个新台阶，增强药包材产品及药品在国际市场的竞争力，是我们最大心愿。

后记：在本文成文之际，《中华人民共和国药典》2000年版已颁布，其二部附录XIJ微生物限度检查法中增加了表5微生物限度标准，该表对于我们的工作有一定指导意义。国家药品监督管理局第21号令已于2000年4月29日发布，并2000年10月1日起施行，该令明确规定药用PTP铝箔是实施I类管理的药包材，须经药品监管部注册并获得《药世材注册证书》后方可生产。其注册验收通则是非常严格的，要求生产不洗即用药包材产品的车间一定要有空气净化调节系统及符合《通则》规定的洁净级别，否则一票否决。（康衍秋 王志清 梁祖发）